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张晓宏综述 孙长颢审校哈尔滨医科大学公共卫生学院;营养与食品卫生教研室，哈尔滨 １５００８６
摄入过多的碳水化合物，可使人体易患肥胖症等疾病，而碳水化合物对许多参与葡萄糖和脂肪代谢的酶基因（见表１）表达的调控，是过量摄入碳水化合物引发肥胖等疾病的分子基础。
迄今为止，碳水化合物对大多数酶基因表达的调控发生在转录水平。ＬＰＫ和Ｓ１４是目前研究得最为清楚的碳水化合物调控基因。
１ 基因的结构和功能
１．１ 肝脏型－丙酮酸激酶基因的结构和功能
丙酮酸激酶（Ｌｐｙｒｕｖａｔｅ ｋｉｎａｓｅ，ＬＰＫ）催化磷酸烯醇式丙酮酸转变成丙酮酸，产生ＡＴＰ，是葡萄糖酵解途径中的３个关键酶之一。
哺乳动物组织中丙酮酸激酶有４个同工酶：分别为Ｌ、Ｒ、Ｍ１、Ｍ２型，均由４个相同的分子量约６０ｋＤ的亚基构成。Ｌ型主要见于肝脏、肾上腺皮质，小肠亦含少量； Ｒ型仅存于红细胞中。Ｍ１型见于骨骼肌、心脏、脑组织；Ｍ２型见于胚胎组织、大多数成熟组织（尤其是白细胞）和各种肿瘤组织。１９８７年Ｔａｎｉ等成功地克隆并确定了人ＬＰＫ基因的序列，发现ＬＰＫ基因由１２个外显子、１１个内含子组成，长约９．３ｋｂ。其ｃＤＮＡ长１６２９ｂｐ，编码５４３个氨基酸残基，５’端非翻译区长６８ｂｐ，３’端非翻译区长度为７４３ｂｐ。
１．２ Ｓ１４基因的结构和功能
人类的Ｓ１４（Ｓｐｏｔ １４）基因位于１１号染色体ｑ１３．５～ｑ１４．１之间２。上游８００ｂｐ，下游２．６ｋｂ，含有一个４３８ｂｐ的开放读码框，编码形成１４６个氨基酸３。Ｓ１４基因编码形成的Ｓ１４蛋白是一种较小的酸性含硫蛋白。分子量约为１７ｋＤ，等电点为４．９。第９５～１１４位氨基酸的二级结构为兼性α螺旋，使Ｓ１４蛋白呈酸性。
Ｓ１４在脂肪的合成中发挥重要作用，原因在于：①Ｓ１４蛋白仅在肝脏、白色脂肪组织、褐色脂肪组织、乳腺等生成脂肪的组织中含量丰富（在肝脏中，Ｓ１４蛋白主要位于肝细胞核内）；②对Ｓ１４的调节与对脂肪合成的调节相近。如Ｓ１４ｍＲＮＡ可因Ｔ３处理和进食碳水化合物饮食而升高，被儿茶酚胺、胰高血糖素降低；而脂肪从头合成也可因Ｔ３处理、进食碳水化合物饮食而升高，被儿茶酚胺、胰高血糖素而降低；③给予Ｔ３后，Ｓ１４基因表达远早于其他脂质生成酶基因（如苹果酸酶）的表达。
２ 碳水化合物对基因表达的调控
２．１ 不同类型碳水化合物调节基因表达的特点
与果糖相比，葡萄糖对ＬＰＫ基因的转录激活呈现一种滞后现象。这与果糖在体内代谢的关键酶－果糖激酶的活化不依赖于胰岛素，葡萄糖代谢关键酶－葡萄糖激酶依赖于胰岛素，而血浆胰岛素水平在进食葡萄糖后１２ｈ才达最高峰有关。可见，不同类型碳水化合物调节相同基因表达的机制不同，有的是直接调节基因表达如果糖，有的是依赖于胰岛素的间接调节如葡萄糖。
２．２ 激素在碳水化合物调节基因表达中的作用
胰岛素和胰高血糖素是参与碳水化合物调控基因表达的主要激素。
胰岛素在碳水化合物调控脂质生成酶基因表达中起重要作用。给予胰岛素可增加转录因子——固醇调节元件结合蛋白１ｃ的表达，后者可结合到Ｓ１４基因的启动子区（－１３９～－１３１）调控其转录。而胰岛素在碳水化合物刺激ＬＰＫ基因表达中只起辅助作用。一方面，果糖不需要胰岛素即可克服ｃＡＭＰ介导的胰高血糖素的抑制作用，诱导肝脏ＬＰＫ基因表达。另一方面，仅有胰岛素不足以诱导正常动物肝脏ＬＰＫ基因表达，尚需其他转录因子的参与。
胰高血糖素通过第二信使ｃＡＭＰ激活蛋白激酶Ａ，磷酸化碳水化合物反应元件结合蛋白等转录因子和显著降低ｍＲＮＡ的稳定性，抑制葡萄糖分解和脂肪合成酶基因的转录。
２．３ 碳水化合物反应元件
基因中参与介导对碳水化合物反应的ＤＮＡ序列称为碳水化合物反应元件（ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｌｅｍｅｎｔ ＣｈｏＲＥ）４。
目前已知，ＬＰＫ的关键调节区域位于启动子
（－９６～＋１２）上游－１７２～－１２４ｂｐ，而Ｓ１４的关键调节序列位于转录起始点上游－１４５７～－１４２８ｂｐ。ＬＰＫ基因的关键调节序列中的－１６８～－１４５ｂｐ区域为ＣｈｏＲＥ，－１４４～－１２６ｂｐ为辅助因子结合位点５。Ｓ１４ 基因关键调节序列中的－１４４８～－１４２２ｂｐ 区域为 ＣｈｏＲＥ， －１４４８～－１４６７ｂｐ为辅助因子结合位点６。转录因子结合到碳水化合物反应元件和邻近的辅助位点介导完整的基因对葡萄糖反应。比较ＬＰＫ、Ｓ１４基因的ＣｈｏＲＥ，人们发现一些共性：即ＣｈｏＲＥ由两个间隔５ｂｐ的ＣＡＮＮＴＧ形式的Ｅｂｏｘ或Ｅｂｏｘ样序列构成。每个Ｅｂｏｘ中的头４个碱基和间隔的序列长度对于基因对葡萄糖的反应至关重要７。
２．４ 参与碳水化合物调节基因表达的转录因子
结合到ＬＰＫ 、Ｓ１４基因Ｅ－ｂｏｘ上的转录因子主要是碱性的螺旋－环－螺旋／亮氨酸拉链ｂａｓｉｃ ｈｅｌｉｘｌｏｏｐｈｅｌｉｘｌｅｕｃｉｎｅ ｚｉｐｐｅｒ ｂＨＬＨＺＩＰ转录因子家族，它们均含有一个富含赖氨酸和精氨酸的碱性结构域和两个通过一个环状结构相连的兼性α螺旋，这些结构域参与该转录因子与ＤＮＡ的结合和转录因子之间的相互作用。
１上游刺激因子
上游刺激因子（ｕｐｓｔｒｅａｍ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒＵＳＦ）是ｂＨＬＨＺＩＰ转录因子家族的一员，该蛋白有两种，分别为ＵＳＦ１（Ｍｒ４３）、ＵＳＦ２（Ｍｒ４４），二者具有相同的ＤＮＡ结合特性，只是氨基端结构域有所不同。研究发现，肝癌细胞中ＵＳＦ蛋白过度表达，通过葡萄糖反应元件引起ＬＰＫ表达；ＵＳＦ２杂合缺失的小鼠ＬＰＫ、Ｓ１４等基因对葡萄糖的反应异常８。这使人们一直认为，ＵＳＦ与ＣｈｏＲＥ的结合对于碳水化合物诱导基因表达是必需的。直至近年来，研究人员才逐渐发现，ＵＳＦ与ＣｈｏＲＥ的结合并不足以解释葡萄糖对基因转录的诱导９。因为，许多基因虽然含有可与ＵＳＦ结合的Ｅｂｏｘ，但其表达不受葡萄糖的调节。
２鸡卵白蛋白上游启动子－转录因子Ⅱ
鸡卵白蛋白上游启动子－转录因子Ⅱ（ｃｈｉｃｋｅｎ ｏｖａｌｂｕｍｉｎ ｕｐｓｔｒｅａｍ ｐｒｏｍｏｔｏｒｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒⅡ ＣＯＵＰＴＦⅡ）是固醇甲状腺激素受体超家族中的一个孤儿受体。ＵＳＦ与ＣＯＵＰＴＦⅡ的ＤＮＡ结合位点相重叠。ＣＯＵＰＴＦⅡ过表达可抑制ＵＳＦ依赖的ＬＰＫ基因启动子的激活，抑制葡萄糖对ＬＰＫ的转录诱导作用１０。
３固醇调节元件结合蛋白
固醇调节元件结合蛋白（ｓｔｅｒｏｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｅｌｅｍｅｎｔ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎＳＲＥＢＰ）也是ｂＨＬＨＺＩＰ转录因子家族的一员，于１９９３年被首次发现。哺乳动物ＳＲＥＢＰ有三种 ＳＲＥＢＰ１ａ、ＳＲＥＢＰ１ｃ、ＳＲＥＢＰ２，分别由ＳＲＥＢＰ１、ＳＲＥＢＰ２基因编码形成。ＳＲＥＢＰ１的初级转录产物在不同的位点被剪接形成ＳＲＥＢＰ１ａ、ＳＲＥＢＰ １ｃ。
目前研究较多、功能较明确的是ＳＲＥＢＰ１ｃ１１，主要参与葡萄糖和胰岛素对脂质生成酶基因表达的调节（如图１）。胰岛素和葡萄糖可增加ＳＲＥＢＰ的转录活性１２，后者结合到基因的固醇调节元件（ｓｔｅｒｏｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｅｌｅｍｅｎｔＳＲＥ）上调节包括Ｓ１４在内的脂质生成酶基因表达；另外，由于葡萄糖激酶基因的转录受胰岛素ＳＲＥＢＰ１ｃ调控ＳＲＥＢＰ１ｃ在葡萄糖调节ＬＰＫ中也起一定作用。
４碳水化合物反应元件结合蛋白
２００１年Ｕｙｅｄａ Ｋ等从大鼠肝脏纯化和克隆出一个转录因子，因其可特异性地与ＬＰＫ基因启动子的ＣｈＲＥ结合，故而将其命名为碳水化合物反应元件结合蛋白（ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｌｅｍｅｎｔ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ＣｈＲＥＢＰ）。
ＣｈＲＥＢＰ（Ｍｒ＝９４６００）位于细胞质中，是ｂＨＬＨＺＩＰ转录因子家族的一员，有４个功能区：核定位信号（ｎｕｃｌｅａｒ ｌｏｃａｔｉｏｎ ｓｉｇｎａｌＮＳＬ）区、富含脯氨酸的区域、螺旋－环－螺旋亮氨酸拉链区和拉链样区域。ＣｈＲＥＢＰ的活化受磷酸化和去磷酸化调节。它有４个磷酸化位点，分别为Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４如图２１６。Ｐ１和Ｐ３位点可被ｃＡＭＰ依赖的蛋白激酶Ａ（禁食时，胰岛素／胰高血糖素低，蛋白激酶Ａ被胰高血糖素ｃＡＭＰ激活）磷酸化，Ｐ４可被ＡＭＰ激活的蛋白激酶（在高脂肪饮食下被ＡＭＰ激活）磷酸化。
邻近ＮＳＬ区有一个共有序列磷酸化位点１９３ＲＲＳＳ１９６Ｐ１。当动物进食高碳水化合物饮食时，ＮＳＬ介导ＣｈＲＥＢＰ的活化，使其转位至细胞核。蛋白激酶Ａ磷酸化Ｓｅｒ１９６则可使ＮＳＬ位点受到抑制，进而抑制ＣｈＲＥＢＰ的核转位。
ＣｈＲＥＢＰ的碱性区域可与ＣｈＲＥ的Ｅｂｏｘ结合，其中的Ａｒｇ６６４、Ａｓｎ６６８、Ｇｌｕ６７１可以与ＤＮＡ的半个位点５’ＣＡＣ３’３’ＧＴＧ５’结合。Ｔｈｒ６６６位于其间，是蛋白激酶Ａ的磷酸化位点（Ｐ３）。ｃＡＭＰ通过蛋白激酶Ａ磷酸化Ｔｈｒ６６６，引入带负电荷的磷酸基团，打破Ａｒｇ６６４与活性位点Ｇｌｕ６７１之间的盐桥， 在Ｔｈｒ６６６ 和Ａｒｇ６６４之间形成新的盐桥，使ＣｈＲＥＢＰ的ＤＮＡ结合能力丧失。
葡萄糖的主要作用是活化磷酸化酶，拮抗蛋白激酶Ａ和ｃＡＭＰ的作用，使ＣｈＲＥＢＰ转位至细胞核，并增加其ＤＮＡ结合活性。而进食高脂肪饮食时，ＡＭＰＡＴＰ比值增加，激活ＡＭＰ依赖的蛋白激酶（ＡＭＰＫ），后者磷酸化ＣｈＲＥＢＰ的Ｓｅｒ５６８（Ｐ４），抑制ＣｈＲＥＢＰ的ＤＮＡ结合能力，进而抑制基因转录。这一点与胰高血糖素与胰岛素／葡萄糖在ＬＰＫ和生脂酶基因表达上的相互拮抗作用相类似。
２．５ 葡萄糖诱导基因表达的基本过程
摄取高碳水化合物饮食后，后者在胃肠道经消化酶作用分解成葡萄糖并被吸收入血。葡萄糖由特异的葡萄糖转运子介导，被转运至组织细胞内。到目前为止，在哺乳动物组织中已经确定出１５个分别由不同基因编码的葡萄糖转运子蛋白。其中，高米氏常数的葡萄糖转运子２可不依赖于胰岛素，介导肝脏、胰岛β细胞的葡萄糖摄取；在脂肪和骨骼肌细胞中，胰岛素刺激葡萄糖转运子４嵌入细胞膜中，将葡萄糖入摄取细胞内。与此同时，由于摄取高碳水化合物饮食诱导胰岛β细胞释放胰岛素，胰岛素使ＳＲＥＢＰ１ｃ表达增高。
葡萄糖进入细胞后产生的代谢产物是葡萄糖调节基因表达的基础１４。葡萄糖在细胞内经分解代谢转变为６磷酸－葡萄糖，后者进入葡萄糖代谢的非氧化分支，在磷酸己糖异构酶的催化下，转变为６磷酸果糖，继而在转酮酶作用下，转变为５磷酸－木酮糖。５磷酸－木酮糖１５作为代谢信号可以激活蛋白丝氨酸／苏氨酸磷酸酶２Ａ（ＰＰ２Ａ，存在于细胞质和细胞核中），促使细胞质内无活性的ＣｈＲＥＢＰ的Ｐ１位点去磷酸化，使后者转位进入细胞核。在细胞核内，５磷酸木酮糖激活蛋白磷酸化酶２Ａ，使ＣｈＲＥＢＰ的Ｐ３位点去磷酸化，形成有活性的ＣｈＲＥＢＰ，后者结合到ＬＰＫ基因的ＣｈＲＥ上，诱导基因转录（如图３）１６。其中，碳水化合物对Ｓ１４等生脂酶基因的转录激活作用，还需要ＳＲＥＢＰ１ｃ结合到基因的固醇调节元件上，（如图１）乃至包括上游刺激因子在内的其他转录因子的参与共同完成对基因转录的调控。当葡萄糖水平降低（如禁食等）时，细胞核内的ＣｈＲＥＢＰ的Ｐ３位点被ｃＡＭＰ激活的蛋白激酶Ａ磷酸化，由细胞核转移至细胞质，然后其Ｐ１位点进一步被ｃＡＭＰ激活的蛋白激酶Ａ磷酸化，使其完全丧失转录活化作用，中止对基因转录的诱导。
３ 碳水化合物调节基因表达的实际意义
长期过量摄入高碳水化合物膳食，不仅刺激ＬＰＫ等糖酵解途径中的关键酶基因的表达，使肝脏细胞葡萄糖分解代谢增加，为内源性脂肪生成提供原料；而且能够直接诱导Ｓ１４等脂质生成酶基因的表达，从而增加内源性脂肪合成，使机体内蓄积的脂肪过多，引发肥胖进而诱发糖尿病等疾病。 所以，为防止高碳水化合物膳食引起的上述危害，一方面需要降低碳水化合物的摄入；另一方面，可通过干扰葡萄糖刺激ＬＰＫ和Ｓ１４等基因表达途径中的一些重要环节，如可利用特异性的葡萄糖激酶抑制剂、碳水化合物反应元件结合蛋白等转录因子抑制剂抑制基因表达，从而降低脂肪合成。相反，如果ＬＰＫ活性过低，影响了脂肪的正常合成，可应用针对上述途径相应的激动剂来刺激ＬＰＫ基因表达。
对碳水化合物调节基因表达的分子机制的认识，在生物制药业有一定的应用前景。为科研人员利用基因工程技术获得相关的目的基因产物提供了一个新途径。如可将ＬＰＫ或Ｓ１４基因的启动子区与报告基因结合，形成重组体转染细胞。并以碳水化合物作为干预因素，借助碳水化合物对ＬＰＫ或Ｓ１４基因启动子的调控作用，诱导目标基因表达，从而获得相应的目的基因表达产物。
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１１． Ｏｓｂｏｒｎｅ ＴＦ． Ｓｔｅｒｏｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｅｌｅｍｅｎｔ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ＳＲＥＢＰｓｋｅｙ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ ａｎｄ Ｉｎｓｕｌｉｎ ａｃｔｉｏｎ． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２０００２７５４２ ３２３７９－３２３８２．
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１３． Ｔｏｗｌｅ ＨＣ． Ｇｌｕｃｏｓｅ ａｎｄ ｃＡＭＰ ａｄｖｅｒｓａｒｉｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｃ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ． ＰＮＡＳ ２００１９８２４ １３４７６－１３４７８．
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